东南大学四牌楼校区坐落于南京市中心，东枕钟山，西邻钟鼓楼，北临玄武湖，山湖相映，万木竞翠，环境优美。曾是六朝宫苑的遗址，也是明朝国子监所在地。东南大学于1902年建校以来，几经风雨，几番离合，几度兴衰，从三江、两江优级师范学堂、南京高等师范学校，到20世纪20年代的东南大学、第四中山大学、江苏大学、国立中央大学，再到解放后的国立南京大学、南京工学院，终于1988年再度更名为东南大学。

东南大学四牌楼校区现有上世纪二三十年代的历史建筑多处，其中原中央大学南大门建于1933年，西方古典主义的方柱门楼，由杨廷宝设计；原中央大学大礼堂建成于1931年，由当时的英国公和洋行设计，采用西方古典主义柱式立面和文艺复兴风格的青铜大穹窿顶，是东南大学四牌楼校区的标志性建筑；原中央大学孟芳图书馆建成于1923年，采用西方古典主义式样的罗马爱奥尼亚式柱廊，由美国建筑师帕斯卡尔主持设计；原中央大学梅庵为纪念两江师范学堂校长李瑞清所建，中西合璧风格，是1932年重建后的建筑；1923年建成的原中央大学体育馆也属西方古典主义风格，屋顶用红色铁皮覆盖，设置烟囱。除此之外，还有原中央大学生物馆（现中大院）、原中央大学科学馆（现健雄院）、工艺实习场、部分教学楼和宿舍楼等等民国建筑。整个东南大学四牌楼校区是中国近现代校园规划的杰出代表。

东南大学四牌楼校区作为国立中央大学旧址，在2006年被列入第六批全国重点文物保护单位，并于2016年入选中国文物学会、中国建筑学会联合公布的“首批中国20世纪建筑遗产”名录。

四牌楼校区是东南大学百年历史的象征，海内外校友寻根思念之故园，也是培育学生东南大学认同感和荣誉感的重要基地。随着学校办学主体迁移至九龙湖，四牌楼校区的功能定位将更多转向校园文化传承、建筑文化营造以及社会文化服务等方面。

目前，四牌楼校区占地面积411309平方米，校园房屋总建筑面积476587平方米，现有9个院系，全日制在校生近7500人（包括研究生、本科生及留学生）。